Das Regiment entstand zur Zeit der geheimen Wiederaufrüstung am 1. Oktober 1934 als "Infanterieregiment Bayreuth" (Tarnname), Standort in den Friedensjahren blieb die Garnison Bayreuth, nach Wiederherstellung der deutschen Wehrhoheit wurde das Regiment am 15. Oktober 1935 in Infanterieregiment 42 umbenannt, es bestand aus 3 Bataillonen, wovon das II. in Hof stationiert war, sowie einer 13. (Infanteriegeschütz-) und 14. (Panzerabwehr-) Kompanie, das Regiment, vorerst der 17. ID in Nürnberg unterstellt, gehörte nach dem Einmarsch ins Sudetenland zur 46. ID (Karlsbad).

Nach Beginn des II. Weltkriegs nahm das IR 42 am Feldzug in Südpolen teil und wurde ab Dezember 1939 Heeresreserve in Bad Driburg und anschließend im Raum Beverungen, das im Frieden dem Regiment unterstellte Ergänzungsbataillon 42 (Hof) wurde bei Kriegsbeginn der württembergischen 260. ID als II./IR 480 eingegliedert, dafür wurde in Hof das Infanterie-Ersatzbataillon 42 aufgestellt, dieses Bataillon, mehrmals geteilt, blieb in Hof und stellte für das Frontregiment den notwendigen Ersatz, im März 1945 wurde es mobilgemacht und nahm an den Kämpfen in Nordbayern teil.

Das aktive Regiment 42 war Anfang 1940 bei der Schlacht um Dünkirchen eingesetzt und danach bis Februar 1941 als Besatzungstruppe in Nordwestfrankreich und an der Atlantikküste stationiert, im März 1941 verlegte es als Lehrtruppe nach Rumänien und stand vom 06. April 1941 als Spitzenregiment im Kampf gegen Jugoslawien, nach Ende des Balkanfeldzuges blieb es im Banat, nach Beginn des Krieges gegen die Sowjetunion unterstand es zunächst dem OKH als Reserve und wurde dann im August 1941 an die Front verlegt, unter schweren Verlusten erkämpfte es sich den Übergang über den Pruth, stieß durch die Südukraine bis zur Enge von Perekop und im Winter bis zur Halbinsel Kertsch auf der Krim vor, dort hatte sich das IR 42 bis September 1942 an allen Frontabschnitten, vor allem während des Kampfes um Sewastopol, in schweren Einsätzen immer wieder bewährt.

Ab Oktober 1942 wurde das Regiment zum Kaukasus verlegt und musste sich am Jahreswechsel in den Kuban-Brückenkopf zurückziehen, bei diesen Absetzbewegungen wurde es praktisch aufgerieben und konnte in den nächsten Monaten schließlich nur noch als Kampfgruppe im Rahmen der 17. Armee und der 4. Panzerarmee zu Einsatz gelangen, nach Auffrischung im Raum Saporoshje (April 1943) kämpfte das IR 42 unter der 1. Panzer- und 6. Armee um Dnjepropetrowsk und monatelang um Kriwoi Rog, in diesem Kampfraum wurde es auch zum zweiten mal dezimiert und kam nach kurzer Wiederauffrischung bei Jassy erneut in schwere Abwehrgefechte, nur Reste überstanden im Sommer 1944 diese Kämpfe, erst im September erfolgte eine erneute Auffrischung - das II. Bataillon war längst aufgelöst worden -, und von nun an nahm das Regiment an den Rückzugschlachten nach und in Ungarn bis Kriegsende teil, die Kapitulation erlebten die letzten Soldaten des IR 42 als Kampfgruppe 42 in Mähren.